河北经济日报记者 袁立朋 弓幸民 刘朋朋
初夏的河北石家庄，草木葳蕤，生气勃勃。
石药控股集团有限公司（以下简称石药集团）巨石生物实验室里，乳白色质谱仪轻声低鸣，科研职员脚步急遽，巨石生物疫苗研究所所长孙召朋博士正在和同事们为新研发的呼吸道合胞病毒mRNA疫苗做临床样品生产前的准备。
“合胞病毒会引起整年岁段人群呼吸道熏染，尤其易导致儿童、晚年人泛起重症。而该疫苗问世，让合胞病毒无处遁形。”孙召朋先容，和病毒过招，mRNA疫苗的优势就是精准制敌、清静高效。
这是石药集团在去年海内首家推出拥有自主知识产权的新冠肺炎mRNA疫苗之后，又一个mRNA家族确当家拳头新品。
mRNA，中文译名是“信使核糖核酸”，它是能够将基因信息转达给人体细胞，指导细胞合成卵白质的一类单链核糖核酸分子�？蒲а芯糠⒚�，若是通过mRNA把新冠病毒的基因序列信息转达给免疫细胞，人体免疫系统就能识别出冠状病毒并快速将之祛除。
依附这项手艺发明，两位美国科学家获得2023年诺贝尔心理学或医学奖。
图：孙召朋（左）和同事们探讨mRNA疫苗制备工艺。河北经济日报记者 袁立朋 摄
这一重大基础研究效果，也激励着河北石家庄的一家制药企业跃跃欲试。
2021年7月，在新冠疫情肆虐的日子里，石药集团向国家相关部分自动请缨，启动mRNA疫苗研发。
十多位专家和主干研究员从各地各领域抽调到石家庄，mRNA项目小组吹响集结号。
没有人盘算，接下来的研发之路将会吃几多苦，也没有人思量过，在以后一途经关斩将的征途中，他们又将面临怎样的艰难。
一场没有硝烟的攻坚战，就这样悄然打响了。
“信”“使”合体
项目第一关，是设计并合成mRNA。
这一手艺研发中最基础也最要害的一关，要分两步完成。
第一步，先用多种化学物质合成脱氧核糖核酸，即mRNA的分子这个基因信使。
第二步，将已选出的病毒基因信息序列以碱基配对的原则转录到mRNA分子中，即实现信件和信使的乐成合体。
“这一历程，必需和人体内自生mRNA的历程相一致。”孙召朋强调。
非知之艰，行之惟艰。
图：孙召朋（右二）和团队成员探讨试验数据。河北经济日报记者 袁立朋 摄
就拿病毒基因信息的剪辑环节来说，项目小组需要查遍世卫组织网站、专业平台和果真文献中全球差别新冠病毒毒株的基因序列，剖析、剪辑出病毒最要害的基因片断，形成病毒的“识别码”，然后通过体外转录的方法天生人工mRNA。
生物的基因序列很重大，无效信息和有用信息混杂在一起，要在这些繁杂信息中精准识别新冠病毒最有用的基因序列，其难度好比大海捞针。
“在海量数据眼前，机械比人的效率更高。”
项目小组借助人工智能和大数据剖析工具，事情效率大幅提升。熬过数个通宵，孙召朋和同事们精彩完成了mRNA序列的设计事情。
经测试，宿主细胞对信使送来的信息顺遂转译，乐成合成了抗原卵白！
初战告捷的兴奋还没来得及品味，纯化环节泛起的问题就如兜头冷水般泼来。
“不挂柱！数次调解参数，就是不挂柱！”认真纯化的研究员情绪降低。
这意味着，制备出来的mRNA在通过纯化装备时不可被充分过滤提纯，会夹带大宗杂质。
人体对杂质的敏感度极高，哪怕纳米级的细小杂质通过药物进入体内，都会引发高烧、疼痛等症状。
此症不除，量产无望。
图：石药集团研究院合成三所的科研职员探讨“帽子结构”。河北经济日报记者 袁立朋 摄
“究竟是样品处置惩罚不充分，照旧进样参数偏高，或者是母液需要调解……泛起问题不可怕，找出缘故原由才是要害。”就在不少人失去信心的时间，孙召朋的沉稳，给各人吃了一颗定心丸。
使用扫除法，复盘制备流程，重理纯化工艺，又是一连酣战。五天后，样品处置惩罚不充分的症结找到了。
这一复盘，还复出了一个意外的收获——团队发明纯化工艺尚有很大刷新空间。
“能不可再向前突破一步，接纳‘一步层析制备法’的工艺？”有人提出大胆设想。
把mRNA从混淆溶液中提纯出来，外洋产品一样平常都要分两步或三步，一步到位的，尚无先例。
谁也没有想到，“异想”真会迎来“天开”。
“一步层析制备法”大胆使用新质料对工艺环节举行了立异组合，只需一个流程就完成了mRNA的纯化，不但制备时间由两至三天压缩为一天，并且制品纯度提高到了99.99%，抵达国际较高标准。
戴上“伪装帽”
两军对阵，若想己方的实力不袒露，出其不料一击制敌，应该怎么做？谜底是举行伪装。
被“武装”起来的mRNA亦然。
经人工编辑加工过的mRNA，与人体原生的mRNA哪怕有细微的差别，都能被细胞识别出来，不可施展作用。因此，纯化mRNA问世后，下一个主要环节是为它加上“伪装帽”。
“人工mRNA缺少甲基鸟苷，甲基鸟苷正好位于mRNA分子的头部，被形象地称为‘帽子结构’。”石药集团研究院合成三所所长曲凡志博士先容说，要通过一种特制的化合物，为纯化后的mRNA加上一小我私家工的“伪装帽”，才华让细胞接受人工mRNA。
这种戴好“伪装帽”的手艺，一度恒久被外洋垄断。
为提高项目速率，最理想的计划似乎是直接从外方采购用于加工“伪装帽”的化合物。
但接下来项目组算的一笔账，让人禁不住心凉了半截——正由于稀缺，外洋供应商报出每毫升1万元的天价，并且没有议价空间。按第一批试制产品需要1000毫升盘算，仅加帽工艺就需要投入1000万元。
“太贵了，这会把疫苗的单价拉到天上去，纵然生产出来，咱们老黎民也用不起！”各人伙儿头摇得像拨浪鼓。
“作为一家以医药制剂产品著名国际市场的大型药企，咱们的科研团队有着富厚的药物合成履历，岂非就研制不出适用的试剂？”年轻气盛的曲凡志不平输，一番请命后，一个由年轻团队组成的攻关小组临危受命。
然而真正做起来各人发明，这种化合物的研制庞洪水平凌驾了想象。
之前的产品多是小分子化合物，主要用结晶和萃取工艺组合就可以纯化，而这种化合物分子量抵达1100多道尔顿，工艺中要新加中低压纯化、高压纯化等环节，再经重复纯化，流程多达十几步，全都要从零最先探索。
此时正值新冠病毒变异岑岭，小组成员们压力很大，他们唯有夜以继日与时间赛跑，甚至连科学实验须要的试错的空间都没有。
查文献，设计流程，采购装备，优化工艺，重复试验，发明问题再重复调解参数，逐项制订质量控制标准……经由艰辛攻关，2022年5月，暂时小组自研的加帽化合物乐成问世，时间比预期提前了3个月。
履历证，试剂质量凌驾了设计目的，且每毫升的本钱仅有100多元。
随着一个个棘手问题的解决，项目离乐成越来越近。
披上“防弹衣”
一途经关斩将让各人信心满满，然而冷不丁又一个“卡脖子”难题横亘在眼前。
由于种种缘故原由，原妄想外采的mRNA包裹质料无法入口，研发再度受阻。
要害焦点手艺是要不来、买不来、讨不来的，要害时间，还得靠自己！
mRNA是一种很不稳固的核酸因素，注射进血液后会被血清中的水解酶降解。为包管信使使命的有用转达，需要研发一种特殊的包裹质料，把加上“伪装帽”的mRNA包裹起来。
图：石药集团研究院制剂研究四所的科研职员探讨纳米制剂。河北经济日报记者 袁立朋 摄
包裹质料是由4种脂质因素组成的纳米级别的颗粒，就像一件连体‘防弹衣’，�；RNA突破酶的威胁。等它进入细胞质后，‘防弹衣’会自行解体，把mRNA释放出来，转达信息。”石药集团研究院副院长王雅鹃博士是该项目递送系统的认真人，她和团队成员承接了这个难题使命。
石药集团拥有全球领先的纳米制剂履历，王雅鹃和团队成员对此很有底气。但面临全新课题，他们也同样面临着专用装备缺乏，工艺环节重大等问题。
“步伐总比难题多！”追念起当初的难题，王雅鹃轻轻一句带过。
但团队成员都清晰，能够制备出一种质量稳固、清静性好、能有用将mRNA送达的脂质纳米颗粒，背后是100多次的繁琐试验和无数个不眠之夜。
“与海内外现行工艺差别，我们的立异工艺更容易实现生产转化。”王雅鹃先容，从效果看，与外洋产品相比，这种脂质纳米颗粒的粒径更均一，约100纳米；空载率更低，可实现高效装载；贮存稳固性更好，能在2℃至8℃下恒久生涯，相比外国产品-40℃至-80℃的生涯条件，有着很强的优势。
秉持着效果共享的理念，团队成员以此项研制实践为基础，赶写了论文《通过制备要领改变mRNA-LNPs的质量属性从而改善其体内行为》，揭晓在国际专业期刊《控释》上。
正是凭着一股不平输、不畏难的劲头，一只只“拦路虎”被扳倒，一个个堡垒被攻破。
2022年4月3日，以SYS6006为代号的石药集团新冠mRNA疫苗获国家药监局开展临床试验的批复。超5500人的临床试验显示，这款国产疫苗稳固性好、不良反应率低，有本钱优势。
2023年3月22日中午，石药集团在港交所通告，经中国国家卫生康健委员会提出建议，国家药品监视治理局组织论证赞成，新冠mRNA疫苗（SYS6006）在中国纳入紧迫使用，用于预防新型冠状病毒熏染引起的疾病。
天下第三款，海内第一款mRNA疫苗最先行使使命、护佑国人生命清静。
手艺职员在石药集团高品级无尘车间事情。河北经济日报记者 袁立朋 摄
“mRNA手艺应用于临床，是生物医药领域的革命性突破。我们掌握这项手艺后，相当于搭建起一个极具潜力的通用手艺平台。这项手艺未来除了可应用于预防疫苗、治疗疫苗外，还可用于开发治疗药物，我们今年新推出的呼吸道合胞病毒mRNA疫苗，就是源于该平台的又一新品。”石药集团首席科学家、中央药物研究院院长李春雷说，基于该平台，未来5年将立项开发8-10个疫苗和治疗药物项目，预计将有5-7个项目进入临床阶段。
“这是石药集团的一小步，也是中国生物医药的一大步。在强烈的科研竞争中，石药人稳稳站在了国际前沿，最先领跑。”河北省工业和信息化厅食物医药工业处副处长张秋艺说，该疫苗所用的要害质料及辅料，如焦点脂质及mRNA制备用的帽子试剂等均由石药集团生产，其他辅料也均系国产，从供应链上突破了“卡脖子”难题，对推动河北生物医药工业走向天下有着深远的意义。
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